去年初,用了10多年原研藥的田瑜嘗試用仿制藥替代。但她很快感到坐立難安,“特別特別難受”。這是她從未有過的藥物副作用,持續整整一周。
田瑜質疑,是不是仿制藥的質量、療效不如原研藥?
當她就此詢問醫生,對方表示在醫院臨床,存在部分仿制藥療效不佳、副作用大的情況。“我們不太相信國產仿制藥。”一家三甲醫院的副主任藥師夏斌直接說。但他無法用數據解釋,也沒有對比實驗。
對此,醫藥行業人士紛紛表示,大部分仿制藥的質量是有保障的。“國產仿制藥的質量不如進口原研藥,是歷史形成的誤解。”國家藥品審評中心原資深主審、高級審評員張星一指出,國家實施“仿制藥一致性評價”政策后,仿制藥必須通過體內外實驗證明與原研藥“高度一致”,才能進入市場流通。但他們坦承,僅僅靠評價把關并不夠。
近年來,隨著成本壓力加劇,一些仿制藥企業降低藥品的用料標準。部分企業在過評后變更用料,對此存在屬地監管的難題。與此同時,藥效是無法精確評價的指標。業界針對仿制藥品質缺少更加精細、科學的研究。
“仿制藥的評價不僅是科學問題,也是管理問題。”一位專家說,任何一環微小的偏差,都會層層傳遞,最終影響藥效,甚至影響公眾的健康。
“不靠譜”與“有誤解”
由于藥物替換,田瑜感受到的不只是副作用,還有療效的差異。
她的父親是2型糖尿病患者,長期服用國產仿制的降血糖藥物二甲雙胍。“指標一直都沒有好。”田瑜說,父親的糖化血紅蛋白和血糖始終偏高,沒辦法下降。
田瑜找專業人士打聽,對方指出二甲雙胍的原研藥效果要好得多。于是她跑到藥店給父親買了原研版本。她發現父親服用后,上述指標半個多月就恢復正常,此后一直控制在健康范圍內。
田瑜這才注意到爭議在網上發酵已久:“仿制藥的質量和效果能和原研藥對等嗎?”爭論分為兩派,主流觀點是對仿制藥的質疑。
“醫院里目前只有國產仿制藥!”夏斌語氣激動,仿制藥和原研藥的療效不對等現象,在臨床并不少見。就拿該院麻醉科來說,這個月已經發現第四例患者使用國產仿制藥羅庫后,出現過敏癥狀。他不免擔憂,部分原研藥的有效濃度和毒性濃度很接近。若仿制藥在復刻時不夠精細,藥物的濃度達到產生毒性的數值,容易導致患者不良反應增強、治療失敗。
盡管如此,他沒有證據來支撐這些疑慮:除個別重癥病人外,醫院對患者服用完仿制藥的指標沒有記錄,也不會做關于仿制藥與原研藥的對比研究。
這時,醫藥行業內的人同樣關注到仿制藥的爭議。在他們眼中,公眾對國產仿制藥“有誤解”。
張星一從2001年起便在國家食品藥品監督管理局下屬的國家藥品審評中心工作。在他看來,仿制藥本是一種“福利”。在國際上,當一款原創藥品的專利到期后,其他藥企都能對此仿制。仿制藥上市更快、成本更低,減輕了病人乃至社會的經濟負擔。
2010年以來,人口老齡化加快、醫保資金的機制改革,催生大量國產仿制藥替代進口原研藥的需求,替代的前提便是驗證兩者的一致性。
張星一記得,起初藥監局內部對于替代也有反對聲音。大家天然地認為進口藥、最新藥更好,心理上的“安慰劑效應”對服藥后的效果有很大影響。因此行業內許多專家都不敢在專家共識上簽字,保證國產仿制藥的質量能夠比得上進口的原研藥。
但他們很快意識到,兩者的有效成分沒有區別。一大差距在于企業壓制藥片時的工藝水平。
“一些藥物80%都是輔料,用來壓制剩下20%的有效成分。”張星一解釋,“藥企壓制的工藝不過關,會很大程度上影響有效成分在體內的釋放。”
他回憶,早期有藥監核查員去某藥廠檢查二甲雙胍的生產過程。一般藥廠都是濕法加工,就像做面疙瘩,把藥物捏成一個個面團,只有這家藥廠使用干法加工,硬生生把藥物碾碎壓片,導致顆粒過于緊實,難以在體內迅速崩解。最終藥物的有效成分沒有被患者及時吸收,療效打了折扣。“當時國內沒有高質量的輔料供應體系,更別說生產和管理。”張星一說。
“我們審評標準最嚴”
2016年,國務院出臺《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》,要求仿制藥的相關指標與原研藥保持一致。
當年,謝夢剛進入藥企的研發崗位工作。面對轉變,謝夢有些迷茫:仿制藥對原研藥的復刻,本身就無法做到100%。“這時大家才意識到,數據要真實可靠,但掌握不好怎么做才能滿足標準。”
這是一次逆向工程。謝夢找到原研藥公開的“配方”,按照上面的方法合成有效成分。她時常感到挫敗,“明明是一步步照著來,怎么會做不出來?”原來,原研藥很多技術屬于商業機密,公開的配方里只有一個大致的參數區間,沒有精準的數值、加工過程。“有時只是一兩個攝氏度的差別,就會對藥物的合成產生影響。”謝夢苦笑,這些微小的偏差在生產環節被一步步放大。
隨著仿制藥一致性評價的推出,她不得不在摸索中減小偏差,通過評價的考驗。
謝夢描述,一致性評價由企業自行負責。合成有效成分后,她得先做“藥學等效實驗”:把仿制藥在不同時間點的溶解程度畫成一條曲線,和原研藥的溶出曲線對比,觀察溶出度是否接近。
下一道關卡是“生物等效性試驗”,證明仿制藥在人體內的吸收程度同樣和原研藥高度相似。
謝夢看到,當時藥企擔憂過不了評價,數百萬元的支出就會打水漂,普遍提高企業內部的放行標準:要求比一般的國家標準高10%以上。得有連續三批藥物得到驗證,確保工藝的穩定性,公司才會把評價數據遞交給國家藥品審評中心。
此時,負責把關的審評員則更“保守”。“我們的審評標準是最嚴的。”張星一說,藥審中心在一致性評價時有“四個最嚴”的要求,參照了美國、歐洲、日本、英國的藥典,從中挑選出最嚴格的技術標準作為審評的參考指標,每個審評員都要對審批過的藥品終身負責。
中國藥科大學副教授楊勁曾參與仿制藥審評工作。他提到,在生物等效性試驗中,國家對標準范圍的要求在80%到125%之間。他見證過審評員圍著討論,藥物本身有很大的不確定性,數字剛剛“及格”是不可以批準的。不同藥品的數值會在及格線上下移動,得保證所有藥品的數值都落在標準范圍內。最終審評員決定,企業實際過評的標準必須是90%以上、110%以下。
“仿制藥通過評價、得到小藍標后,質量是有保障的。”張星一說。
“一致性”變“一次性”
在仿制藥企業工作六年的張琛指出,目前公司的“用料”和原研藥企業逐漸拉開差距。
張琛熟知,原料藥、輔料的品牌質量會對藥效產生較大影響。就拿輔料來說,不同品牌的輔料在價格上會相差十倍。一些質量差的輔料顆粒分布很不均勻,會在壓制藥片時影響有效成分的溶解、釋放。
近四五年來,張琛身邊的企業很多都想方設法降低成本。張琛所在的公司,成本減了至少30%。這些縮水的支出,都得在評估藥品用料時“一分一分錢往下摳”。
他和研發部門的同事不得不對比原輔料供應商的價格,優先考慮那些品質稍差、價格卻更加劃算的供應商。“盡量在保證一定質量的基礎上,通過一致性評價。”
與張琛公司不同,部分藥企選擇在過評后進行“變更”。
在某地級市食品藥品檢驗所工作20余年的劉向陽,也是總局市場監督辦公室的專家顧問。他觀察到,部分集采中標的企業會在批量生產藥品時,申請將進口的輔料換成國產輔料。他們普遍使用“進口的輔料斷了,不得不換成國產輔料”“新增輔料供應商”等申請理由。
張星一提到,企業變更有相應的法律法規。2022年,國家藥監局發布《藥品上市許可持有人落實藥品質量安全主體責任監督管理規定》,要求藥品上市許可持有人嚴格落實主體責任,按照經批準的工藝合法合規開展生產活動。
按照現有的法律規定,企業必須將中等及以下變更上報到地方藥監局,重大變更上報到國家總局,并通過研究驗證變更對藥品質量、療效產生的影響。
劉向陽接觸過部分企業,無論變更大小先申報到地方藥監局。面對地方管理人員的詢問,企業則表示:“抱歉,我以為只是小變更,沒看清文件,已經報上來了。”“集采都中標了,能不讓我變嗎?”
在劉向陽的經驗里,地方藥監部門一般不對企業提交的變更驗證材料再次進行核實,難免在把控時有所疏漏。由于部分藥廠是當地的納稅大戶,有時會催生“地方保護主義”的傾向。
“后期管理沒跟上,一致性評價就會變成一次性評價。”劉向陽有些無奈,隨著越來越多仿制藥企業能在研發階段做到90分,甚至95分,藥品一旦進入生產環節,“能不能保住高分,是一個問號”。
“藥效難以精確評價”
張星一強調,藥監部門對過評后的仿制藥仍有監管。
他描述,仿制藥在通過一致性評價時,藥審中心會結合企業的研究結果、各國藥典的指標,最終給過評的仿制藥品一個“注冊藥品標準”,發放到各個省局或市局。每年省市藥監機構會對上市后的藥品進行抽檢。與一致性評價時的“國考”不同,抽查更像是“合格測驗”:檢測的項目僅限于注冊標準的內容,主要為了防范廠家不同批次藥品的質量差異。
一位在某省藥品檢驗檢測院工作的質量研究員表示,如果企業的藥品沒有通過抽查,就屬于劣樣,情節輕微的處以高達百萬元罰款,情節嚴重的,“這款藥品、這家企業就要被叫停”。但他提到,檢查更多時候是對藥品質量的檢驗,側重于安全性、不良反應,而非“藥品的療效”。
實際上,多位專家均指出,藥效是一個難以精確評價的指標。
張星一說,仿制藥真正的一致性需要做到質量一致、療效一致。目前各國藥典的評價只能保證質量的一致。
他記得,藥監局里曾經問過幾個部門,療效的一致是藥學部門負責還是臨床部門負責?藥學部門說,我們負責藥物的物質基礎,不能負責療效;臨床部門說,我們是管新藥的,原研藥已經被證明過臨床有效,我們不會負責仿制藥的臨床試驗。專家組討論數年,才有了如今一致性評價中的生物等效性試驗,作為仿制藥療效的評價方法。
盡管如此,生物等效性試驗的結果不能完全代表仿制藥的真實效果。
“這是一種學術假說,不是絕對的科學。”張星一表示,實驗認為血液內的藥物濃度和療效正相關。其實藥物進入血液后,傳導、發揮作用還需要一個很復雜的過程。
楊勁描述,原研藥的質量標準體系以患者的臨床表現為中心。原研藥企在制定初步的藥品質量標準后,會通過臨床試驗不斷摸索,對質量標準進行優化。這些臨床試驗通常有一到三期,長達十年。
“仿制藥缺少以臨床表現為導向的質量標準。”楊勁指出,和原研藥不同,為了提高上市效率、節省成本,各國普遍不會對仿制藥做臨床試驗。生物等效性試驗的周期一般在半年內,受試者并非患者,是18到50周歲的健康人士。
“選擇健康人是有科學依據的。”楊勁解釋,每個受試者分別服用仿制藥、原研藥,最終比較的是兩款藥物在受試者血液內的濃度,重點在于“一致”而非“效果”。受疾病影響,藥物在患者體內可能發生改變,影響吸收與數據對比。
“年輕健康的人和老年人、患者的體內環境差別很大。”劉向陽有所擔憂,何況生物等效性試驗要花費三四百萬元,在仿制藥后期的監管中,藥監部門不可能重現實驗,對藥物在體內的效果進行核實。
“流行什么就搶什么”
漸漸地,企業的研究態度發生改變。
“流行什么大家就搶什么,最熱的項目同時有三四十家藥企等待審批。”謝夢說,一些原研藥還有三年專利才到期,已經有無數家企業做好仿制藥研發,在專利到期那一刻,看誰先遞上材料。
一致性評價是集采(國家集中采購藥品)的入場券。只有通過集采,企業的藥品才能進入醫院,獲得更大的銷售空間。謝夢記得,公司有一個項目的一致性評價晚遞交三四天,通過審批時剛好錯過集采報名。
更多企業將研發和一致性評價工作交給CRO公司(委托研究機構)處理。在CRO公司工作六年的佟佳回憶,2016年、2017年時,許多藥企要求一致性評價做得很細,盡量接近完美才愿意遞交申報材料,周期一般在16到18個月。
現在壓力層層傳遞,更多企業只能追求“及格”。佟佳常常遇到商務經理去和藥企談合作,回來說,“我簽完合同了,我都答應人家12個月了,反正你能做到的。”
佟佳只得把合同里的關鍵指標做出來,合同里寫得模棱兩可的內容就先不做,把資料上報給藥品審評中心后,等到對方要求“發補”(補充材料)時再說。
他逐漸覺得精細的研究沒那么重要,“關鍵要投其所好”。佟佳摸索出來,藥審中心最關注的指標是仿制藥的雜質,雜質的多少關系著藥物的安全性,這一點必須比原研藥做得更好。盡管部分雜質含量很低,他依舊鉆進去全面研究,“我的藥可能沒那么好使,但必須安全”。
曾有藥企研發人員找佟佳所在公司溝通,“你們研究得不夠透徹”。佟佳回復:“你們都花錢了,就別管了,我們肯定把批件弄出來就行了。”
為提高企業的質量意識,2017年原食品藥品監管總局第100號公告中要求,“對通過一致性評價的品種,向社會公開其產品說明書、企業研究報告及生物等效性試驗數據”。
2023年,為監管委托公司,國家藥監局發布管理工作公告,規定藥品上市生產許可證持有人應當對委托企業的檢驗結果、關鍵生產記錄和偏差控制情況嚴格審核。
“國內的醫藥行業是個分級市場,各區域內的醫藥企業發展程度、規模品質各不相同。”張星一說。要求每家企業都做到高質量的研發、生產,目前并不現實。
開展“真實世界研究”
如今,張星一仍記得剛成為審評員時,心里的那份興奮與使命感。
在此之前他只是把藥學當作一門技術工作,直到能決定一款藥物的上市,參與政策與藥典的修訂,他逐漸意識到這項工作的意義。“藥品監管是一個持續性的過程。”張星一說:“每一款新上市的藥品都會成為醫生手里的利器,最終影響到患者的生命。”
在這個層層傳遞的過程里,仿制藥該如何避免“偏差”?
楊勁曾在美國食品藥品監督局的仿制藥辦公室工作。他看到,國內的仿制藥監管已漸趨完善。而美國的藥監局相比國內,多出“科學研究”功能,藥監局內設有科學家崗位,配備科研經費,實驗室對企業的原始數據重新驗證,彌補企業科研不足。
“審評員每天在事務性工作中忙得團團轉,沒有時間和精力進行研究工作。”楊勁說,國內目前的藥品監管仍是行政主導。他建議國內同樣可以設立專門崗位,對仿制藥評價中出現的科學問題開展系統研究,保證仿制藥、原研藥等效。
劉向陽曾去日本學習藥品監管。日本對仿制藥質量的監督是個更加持續、精細的過程。劉向陽提到,日本推行“藥品品質再評價工程”,仿制藥上市后的檢測項目數量眾多、標準嚴格。公眾成為監管藥品質量的一員:一些非政府組織監督醫藥行業自律,藥品質量與安全數據公開,醫療機構、患者能及時參與安全信息更新。
其實,更多的責任落在監管以外。不久前,夏斌參與探討仿制藥替代的專家會議。他提議,仿制藥對原研藥的替代不能在一朝一夕完成,醫保局、醫院對患者的用藥不能采取“一刀切”政策,得保證不同消費水平的患者,有不同層次的用藥需求。
另一頭,企業也要有合理利潤。前任國家藥監局局長畢井泉撰文指出,國家醫保局要對集采設定有效報價的高限和低限,對于報價低于企業生產成本或社會公認生產成本的,按不正當競爭予以查處。防止極低價格擾亂市場,幫助企業收回研發、生產成本。
自2021年起,國家醫保局組織全國29個醫療機構,對國家集采中選的仿制藥開展“真實世界研究”:歷時兩年,包含了14萬病例、23款仿制藥的成果顯示,一些集采中選仿制藥的臨床療效、安全性與原研藥相當。
十余年間,張星一看到國內仿制藥企的工藝水平不斷提高,逐漸和國際接軌。他盼望未來有越來越多的人,能用平視的目光看待“國產”與“仿制”。
(文中除張星一、楊勁外均為化名)
本報記者 馮蕊